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肌萎缩性侧索硬化 (ALS) 是一种进行性神经退行性疾病，主要影响大脑皮层、脑干和脊髓中的运动神经元。它涉及上部和下部运动神经元，导致临床表现，例如进行性骨骼肌无力、萎缩、束缚、延髓麻痹和金字塔道体征。虽然感觉系统和括约肌控制通常得以保留，但将近50％的患者可能会出现认知或行为障碍，大约10-15％的患者符合额睑变性的诊断标准。此外，30-60％的肌萎缩性侧索硬化症患者可能出现高代谢综合征，其特征是静息能量消耗增加，体重减轻，运动功能和存活率加速下降 [1]。

肌萎缩性侧索硬化症被列为一种罕见疾病，在欧洲和北美，年发病率为每10万人中有2-3例，患病率为每10万人中有3—5例。发病的高峰年龄在50至75岁之间，男女比例介于1.2至1. 5:1 之间。大约 10% 的肌萎缩性侧索硬化症病例为家族性（FAL），其余 90% 为散发性（SAL）。在中国，发病率约为每10万人中有0.6例，患病率为每10万人中有3.1例。发病高峰年龄约为50岁，近年来发病年龄呈年轻化趋势。值得注意的是，家族性肌萎缩性侧索硬化症病例的发病时间往往比零星病例更早。在中国，22.8% 的肌萎缩性侧索硬化症病例出现球茎发作症状。尽管存在显著的个体差异，但大多数患者的中位生存期为2—4年 [2—3]。

发病机制和治疗进展肌萎缩性侧索硬化症的发病机制仍不完全清楚，大约90％的病例病因不明。目前的研究表明，肌萎缩性侧索硬化症是由遗传和环境因素共同造成的。最常见的相关基因包括c9orf72、SOD1、FUS和TARDBP。2023年，美国食品药品管理局批准了第一种专门针对SOD1突变体肌萎缩性侧索硬化症患者的基因靶向疗法——Tofersen（Qalsody）。已经确定了疾病进展中的多种细胞和分子机制，包括线粒体功能障碍、轴突转运缺陷、毒性蛋白质聚集、蛋白质降解受损和朊病毒样繁殖。在绝大多数肌萎缩性侧索硬化症患者中观察到 TDP-43 的异常积累，这凸显了其在肌萎缩性侧索硬化症发病机制中的核心作用 [4—5]。

肌萎缩性侧索硬化症的研究和治疗正越来越多地迈向精准医疗时代。综合多组学方法，包括深度表型分析、成像和基因组分析，有望增进对疾病异质性的理解，并有助于识别更同质的患者亚群，从而促进靶向疗法的开发。基因疗法，尤其是针对特定突变的方法，是一个活跃的探索领域。首项肌萎缩性侧索硬化症预防试验目前正在进行中，评估无症状的SOD1突变携带者中的Qalsody。对于散发的肌萎缩性侧索硬化症，需要进一步研究以调查环境风险因素和生活方式的影响，以便为有效的预防策略提供信息。此外，生物标志物的开发和验证对于早期诊断和预后评估至关重要。

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[1] Feldman EL、Goutman SA、Petri S 等。肌萎缩性侧索硬化。《柳叶刀》，2022年；400（10360）：1363-1380。

[2] Van Es MA、Hardiman O、Chio A 等。肌萎缩性侧索硬化 [J] .Lancet,2017,390 (10107): 2084-2098.

[3] NORRIS S P、LIKANJE M N、ANDREWS J A. 肌萎缩性侧索硬化症：最新临床管理 [J].Curr Opin Neurol. 2020; 33 (5): 641-648。

[4] ALS 协会， https://www.als.org/research/als-research-topics/als-risk-factors   

[5] Bozzoni V、Pansarasa O、Diamanti L、Nosari G、Cereda C、Ceroni M. 肌萎缩侧索硬化症和环境因素。*Funct Neurol *. 2016; 31 (1): 7-19。

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